【大咖来啰】小分子抗血管生成药物安罗替尼，疗效值得期待-美医咨询

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肺癌是我国发病率和死亡率位居第一的恶性肿瘤。近年来，肺癌的治疗取得了长足进步，众多新药的问世显著改善了晚期患者的总生存，如针对驱动基因的靶向药物、针对肿瘤微环境的抗血管生成药物和针对免疫系统的免疫治疗药物海阳现场秀。其中，以安罗替尼为代表的小分子抗血管生成药物因适用人群广、口服方便、耐受性好等特点，成为临床医生关注的热点。【肿瘤资讯】特邀国内肺癌领域的名家，共同探讨小分子抗血管生成药物安罗替尼的应用前景，详见下文。

一、抗血管生成药物，肺癌治疗不可或缺的力量
苗立云教授：“血管无序生长”是肿瘤的重要特征之一。抗血管生成药物通过抑制血管新生和使血管正常化等作用机制来改变肿瘤微环境阿西边，从而抑制肿瘤生长。抗血管生成药物可分为单抗和小分子TKI两类。目前，以贝伐珠单抗为代表的单抗类药物联合化疗治疗驱动基因阴性的非鳞非小细胞肺癌，已成为国际标准一线治疗方案；在EGFR突变的人群中，贝伐珠单抗联合EGFR-TKI也显示出不错的疗效，获得欧盟批准。贝伐珠单抗的联合方案虽然疗效确切，但出血、高血压等严重的副反应也限制了其广泛应用。
小分子抗血管生成药物采用口服给药途径，且可以单用，在临床上颇受关注。然而，索拉非尼、舒尼替尼等在晚期NSCLC中的研究，虽然可以看到PFS的延长，但OS无显著获益，疗效没有达到预期。国内创新药物安罗替尼逆转了这一局面，在其III期临床研究ALTER0303中，显示出PFS和OS的双重获益，让大家再次看到小分子抗血管生成药物的希望。总体而言，抗血管生成药物有其特殊的作用机制，针对肿瘤微环境，既可跨线使用，也可与其他作用机制的药物联合使用，是肺癌治疗中不可或缺的力量。
蒋华教授：过去几十年间，随着对肿瘤生物学行为认识的逐步加深，我们发现肿瘤在生长到1-2毫米时，就需要依赖血管生成来供给养分。因此，抗血管生成作为抑制肿瘤生长的重要方式之一，一直是研究的热点，如最早获批的大分子抗血管生成药物贝伐珠单抗，其在肺癌中的治疗地位已经明确。近年来，小分子的抗血管生成药物研究越来越火热，尤其是今年ASCO大会上报道的ALTER0303研究，安罗替尼在非小细胞肺癌三线治疗取得了非常好的数据，显著延长了患者的PFS和OS，且安全性良好，为晚期非小细胞肺癌的三线治疗树立了一个新的标杆楼雨晴新书，为抗血管生成治疗再添新证。
二、抗血管生成药物的安全性差异影响使用范围
蒋华教授：小分子TKI和大分子单抗类抗血管生成药物的作用机制完全不同，小分子TKI单独使用就有抗肿瘤的效果，而单抗类则大多要和化疗联合使用。从最近几年的研究来看廉承贤，一些小分子TKI类抗血管生成药物在肺癌治疗中占据了一席之地，但是因其高血压、皮疹、腹泻等严重的副作用，限制了临床上的进一步的应用，很多患者难以长期坚持，依从性较差。然而安罗替尼与其他小分子类靶向药物相比，不良反应发生率较低，安全性较好，患者的依从性良好，这是安罗替尼最大的优势。
苗立云教授：以贝伐珠单抗为代表的大分子药物在体内的半衰期较长，相应的毒性蓄积也较大。如厄洛替尼联合贝伐珠单抗的II期JO25567研究中，不良事件发生率较高，患者的耐受性相对较差，其中3度或以上的高血压发生率高达60%。安罗替尼作为口服的小分子抗血管生成类药物，患者耐受性高东坑白毛鸡，在安罗替尼对比安慰剂用于晚期NSCLC三线治疗的III期ALTER 0303研究中，安罗替尼组的不良事件发生率与对照组相似。常见的不良反应主要为1-2级的乏力、高血压以及皮肤毒性等，SAE的发生率也相对较低（15.3%）。
三、生物标志物的研究值得期待
苗立云教授：如何筛选优势人群以进一步提高药物的疗效，是精准医学时代对所有的靶向药物的新要求。抗血管生成药物的分子标志物研究一直是临床医生关注的热点，但是从贝伐珠单抗开始，一直鲜有进展。今年的WCLC会议上，我们也关注到4项来自ALTER0303研究的探索性分析，都在探寻安罗替尼的最佳疗效预测因子。目前的分析结果显示，无论患者的EGFR突变状态（突变型或野生型），应用安罗替尼治疗都能带来显著的OS和PFS获益，期望未来安罗替尼的分子标志研究能有所突破。
蒋华教授：肿瘤的治疗已经进入精准医学的时代，随着基因组学的研究进展和新药的不断开发，越来越多的晚期NSCLC可以寻找到最佳的治疗药物。安罗替尼作为一个小分子多靶点药物，后续也应该开展更多的探索性研究，寻找到最佳的获益人群，这是未来精准治疗时代的趋势赢稷。今年的WCLC会议上，报道了4项关于安罗替尼疗效标志物探索的研究，似乎看到了一些潜在的标志物，后续还应该继续开展更多探索性的研究。
四、真实世界的用法值得探索
苗立云教授：目前绥芬河信息网，安罗替尼尚未上市，从ALTER0303研究中，我们可以看到安罗替尼疗效喜人。该研究的主要终点为OS，437例既往至少接受过两次全身化疗的晚期NSCLC患者，随机接受安罗替尼（n=294）或安慰剂（n=143）治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。结果显示，安罗替尼组的OS显著长于对照组（9.6mvs. 6.3m），并且PFS也均显著优于对照组（5.4mvs. 1.4m）。在晚期NSCLC的三线治疗能取得5.4m的PFS，这一数字已经相当于化疗药物二线治疗的疗效，这个结果确实很令人期待。安罗替尼上市后，如何在真实世界中探索安罗替尼的用法，寻求疗效和安全性的平衡，以及总结不同人群的使用经验，将变得尤为重要。同时，安罗替尼的联合用药探索也值得期待。
蒋华教授：既往，大部分抗血管生成药物的研究都是针对非鳞非小细胞肺癌，之所以将鳞癌患者排除在外，主要是因为在贝伐珠单抗的II期临床研究中出现了4例患者死亡，且均为鳞癌患者，因此随后的研究大都把肺鳞癌排除在外。在临床实践中，中国的肺鳞癌患者缺乏有效的治疗手段，只能选择一线含铂双药化疗以及二线单药化疗，因为免疫治疗尚未在中国上市。此外，一些抗血管生成类药物，如雷莫芦单抗、尼达尼布等，在鳞癌患者中也没有带来明显的生存获益。因此，鳞癌患者迫切需要有效的靶向治疗。在安罗替尼的III期研究中，入组了部分肺鳞癌患者，尽管目前并没有专门针对鳞癌患者的亚组分析，但我们看到治疗组总体人群的数据非常好，我非常期待关于肺鳞癌患者亚组数据的报道，期待安罗替尼能够给鳞癌患者的治疗带来新希望。
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